Etiológia autizmu

23.02.2015 21:03

MUDr. Lenka Siklenková

 

Vo svojej pomerne krátkej histórii prešiel autizmus početnými obdobiami s rôznymi teóriami vysvetľujúcimi príčiny jeho vzniku. Jeho „objaviteľ“, Leo Kanner, predpokladal, že narušené správanie autistických detí bolo spôsobené nesprávnym prístupom rodičov k ich výchove. Rodičov autistov označoval ako tvrdých, chladných, sebeckých, ktorí sa k svojmu dieťaťu správajú ako k predmetu. Postupne bola táto teória nahrádzaná neurobiologickým modelom, ktorý predpokladal organickú („hmotnú“, nie psychickú) príčinu vzniku autizmu. V súčasnej dobe sa autizmus považuje za neurovývinové ochorenie, ktoré sa objavuje vo veľmi skorom období života pri vývoji centrálneho nervového systému. Nejedná sa o jednu špecifickú oblasť mozgu zodpovednú za jeho prejavy, skôr tu ide o poruchu integrácie („prepájania“) jednotlivých jeho oblastí, pričom dochádza k narušeniu prijímania informácií v oblastiach emócií a myslenia. Keďže sa u autistov stretávame s veľkou heterogenitou (rôznorodosťou) príznakov, predpokladá sa i veľká variabilita príčin jeho vzniku, ide o tzv. multifaktoriálne ochorenie. S vysokou pravdepodobnosťou sa na ňom zúčastňujú genetické faktory v súhre s vplyvom prostredia. Po celom svete prebieha množstvo klinických štúdií, ktoré popisujú či už anatomické zmeny mozgu autistov, zmeny na úrovni bunkových štruktúr, poruchy imunity, či zmeny hladín niektorých dôležitých signálnych molekúl v mozgu a ich receptorov, zmeny chromozómov či iné genetické odchýlky a veľké množstvo ďalších možných príčin. Preto je autizmus veľkou výzvou pre vedcov, aby sa odhalila príčina jeho vzniku a mohlo sa zamedziť jeho ďalšiemu nárastu, ktorý má v posledných desaťročiach nevídané rozmery.

Anatomické zmeny mozgu

Už dlho sa vie o tom, že mozog u ľudí s autizmom vykazuje určité morfologické odchýlky od bežnej populácie. Boli u nich pozorované zmeny v špecifických oblastiach, ktoré súvisia s procesmi učenia, pamäti, emócií a správania. Sú to schopnosti, ktoré bývajú práve u autistov najviac problematické. Približne u tretiny autistických detí bol pozorovaný excesívny nárast veľkosti mozgu medzi prvým a druhým rokom života (konkrétne bol popísaný zvýšený objem frontálnej oblasti a amygdaly, časti mozgu zodpovednej za emócie). Následne u autistov nedošlo k predpubertálnemu zväčšeniu objemu mozgu, procesu bežne sa objavujúcemu u zdravých dospievajúcich jedincov. Bolo dokázané takisto  zníženie objemu corpus callosum, čo je časť mozgu zodpovedná za spájanie nervových buniek oboch mozgových hemisfér (tzv. interhemisférová komunikácia). Všeobecne je dokázané, že u autistov je narušená konektivita medzi jednotlivými časťami mozgu, pre ktorú nie je možné navzájom integrovať vzdialenejšie oblasti mozgu v potrebnej miere. To vedie k nedostatočnému spracovaniu komplexných a náročných informácií či procesov, ako sú napríklad reč a sociálne správanie. Narúša sa spôsob aktivácie, časovania a synchronizácie jednotlivých oblastí mozgu. Takisto sa dokázalo, že pri spracovávaní signálov, ako napríklad rozpoznávanie tvárí a objektov, sa v mozgu autistov aktivujú iné, pre daný signál netypické oblasti.

Genetika autizmu

O tom, že autizmus je genetické ochorenie, nám napovedá množstvo štúdii. Dokazujú to údaje o familiárnom výskyte tohto ochorenia. V rodine, kde sa vyskytuje autizmus, je riziko znovuobjavenia sa tohto ochorenia 10-18%, pričom takmer štvrtina súrodencov autistov vykazuje určitý stupeň deficitu rečových schopností. U jednovaječných dvojčiat sa toto ochorenie vyskytuje súčasne u oboch súrodencov až v 60%, pričom pokiaľ by sme do skupiny „pozitívnych“ zahrnuli aj jemnejšie príznaky autizmu, tzv. širší fenotyp autizmu, stúplo by toto percento až na 95%.

Identifikovali sa takisto anomálie na takmer všetkých chromozómoch ako delécie (odstránenie) a duplikácie (zdvojenie) určitých oblastí DNA. Niektoré z týchto zmien sa prenášajú na potomkov a sú zodpovedné za familiárny výskyt autizmu, niektoré zas vznikajú ako nové mutácie a sú zodpovedné za výskyt autizmu v rodinách bez predchádzajúcej histórie tohto ochorenia.

Autizmus sa často vyskytuje aj v rámci iných genetických syndrómov. Až u 60% pacientov so syndrómom fragilného chromozómu X a tuberóznej sklerózy nájdeme súčasne prítomné i autistické črty. Okrem týchto sa pozorovali autistické prejavy aj pri iných genetických ochoreniach ako Downov syndróm, Angelmanov, Prader-Willieho syndróm, pri neurofibromatóze a fenylketonúrii.

Bolo identifikovaných aj množstvo jednotlivých génov asociovaných s autizmom, tzv. kandidátnych génov, ktorých počet sa neustále ďalšími štúdiami zvyšuje. Tieto gény hrajú dôležitú úlohu pri raste a diferenciácii neurónov, sú zodpovedné za formáciu a správne fungovanie synáps (funkčných spojení medzi jednotlivými nervovými bunkami) alebo za odovzdávanie informácií medzi jednotlivými neurónmi.

Ďalšie dôkazy naznačujú, že autisti majú zníženú antioxidačnú schopnosť a môžu trpieť na chronický oxidačný stres. Boli zistené abnormality v metionínovom a glutatiónovom systéme, či dysfunkcia mitochondrií. Všetky tieto metabolické defekty následne negatívne ovplyvňujú funkcie buniek, plasticitu neurónov i procesy pamäti a učenia.

Na úlohu imunitného systému v etiológii autizmu poukazuje viacero faktov. V krvi a mozgovomiechovom moku autistov boli pozorované zvýšené hladiny zápalových mediátorov (TNFα, IFNγ, IL-1β a IL-12), okrem toho im v krvi boli nájdené aj autoprotilátky proti proteínom centrálneho nervového systému. Takisto je známa zvýšená incidencia (výskyt) autoimunitných ochorení v rodinách s autizmom.

V skúmaní príčin autizmu si našiel miesto aj hormón oxytocín, prezývaný pre svoje prosociálne vlastnosti ako hormón lásky. Práve jeho účinok na sociálne správanie človeka bol podnetom na skúmanie možných súvislostí s výskytom autizmu. Boli odhalené znížené hladiny tohto hormónu v krvi autistov v porovnaní s neautistickými jedincami. Takisto sa našla korelácia medzi určitými zmenami v géne kódujúcom oxytocínový receptor a autizmom. Štúdie s terapeutickým podaním oxytocínu autistom poukázali na jeho schopnosť znížiť určité autistické prejavy ako napríklad repetitívne (opakujúce sa) správanie či primeranejšie reakcie na sociálne stimuly.

Neuromediátory glutamát a gama-aminomaslová kyselina, hlavné excitačné/inhibičné mediátory CNS, sú tiež v súvislosti s autizmom skúmané. Ich zmenené hladiny spolu so zmenami génov kódujúcich ich receptory sú význačné u autistov.

Ďalším mediátorom, ktorý sa môže podieľať v patogenéze vzniku autistického správania, je serotonín. Reguluje emočné nálady, je nevyhnutný pre správny vývin mozgu a zachovanie jeho plasticity v dospelosti. U autistických detí boli pozorované nadmerne zvýšené hladiny tohto amínu v krvných doštičkách. Serotonín sa prostredníctvom konverzie na melatonín podieľa aj na procesoch spánku a bdenia. U autistov bola pozorovaná znížená tvorba enzýmu, ktorý zabezpečuje túto premenu serotonínu. To vysvetľuje znížené hladiny melatonínu a často pridružené poruchy spánku u týchto detí.

Iným prístupom sa zaoberá teória hypermužského mozgu. Bola dokázaná súvislosť autistických čŕt so zvýšenou expozíciou plodu vplyvu testosterónu. Ten počas vnútromaternicového vývinu významne ovplyvňuje dozrievanie mozgu a prispieva k odlišným schopnostiam a danostiam oboch pohlaví. Muži sú vo všeobecnosti nadanejší v oblasti logického uvažovania, priestorovej predstavivosti, ich mozog je viac systematický. Naproti tomu u žien dominujú  emocionálne prednosti ako empatia či rečové danosti. A práve autisti vykazujú zvýšené schopnosti systematizácie na úkor empatických schopností (záujem o systémy, poriadky, repetitívne správanie, rezistencia na akékoľvek zmeny a potreba rovnakosti, sociálna neobratnosť, znížená schopnosť rozpoznávať nálady a pocity druhých ľudí). Okrem týchto špecifických povahových čŕt by teória hypermužského mozgu vysvetľovala aj výrazný nepomer v zastúpení oboch pohlaví pri tomto ochorení, autizmus totiž postihuje chlapcov 3-4 krát viac ako dievčatá. 

Aj keď sa mnohými výskumami dokazuje účasť genetických mutácií na vzniku porúch autistického spektra, dosiaľ sa nepodarilo odhaliť špecifický gén, ktorý by sme označili za vinníka vzniku autizmu. V súčasnej dobe sa ani podobná možnosť nepredpokladá. Prijíma sa fakt, že genetika tohto ochorenia je komplexná a individuálna. Svedčí o tom aj rôznorodosť symptómov a takisto variabilita a stupeň postihnutia jednotlivých pacientov. Okrem toho, výskum dokázal, že genetika hrá v autizme síce významnú úlohu, avšak nie jedinú, keďže sa  autizmus u jednovaječných dvojčiat, ktoré majú identickú genetickú výbavu, nevyskytuje spravidla u oboch súrodencov. Takisto pre geneticky podmienené ochorenia nie je taký mohutný nárast výskytu za pomerne krátke časové obdobie vôbec typický. Preto sa predpokladá, že na vzniku autizmu sa spolu s genetickou predispozíciou musia podieľať i faktory prostredia. Tie zabezpečia, že sa autizmus prejaví práve u tých jedincov, ktorí nesú v sebe genetickú predispozíciu na toto ochorenie.

Faktory prostredia

Spomínali sme už, že u autistov sa vyskytujú určité morfologické zmeny centrálneho nervového systému, ktoré sa zrejme započali v skorom období života, počas vývinu mozgu. Predpokladá sa preto, že vonkajšie faktory musia na vznik autizmu pôsobiť už vo veľmi skorých štádiách života. Tieto štádiá rozdeľujú niektorí autori do troch skupín, a to prekoncepčné (pôsobenie rizikových faktorov na matku/otca ešte pred samotným počatím autistického dieťaťa), prenatálne (počas tehotenstva) a postnatálne (po narodení dieťaťa).

Jednými z dokázaných asociácií autizmu sú vírusové infekcie matky počas tehotenstva (rubeola, mumps, chrípka). Avšak záleží na množstve faktorov, či sa autizmus pod vplyvom týchto infekcií rozvinie. Všeobecne sa prijíma názor, že autizmus môže vzniknúť tam, kde je imunitný status matky/dieťaťa istým spôsobom pozmenený, oslabený. Takáto asociácia sa našla napríklad u detí, ktorých matky trpeli na niektoré autoimunitné ochorenie či alergiu.

Ďalšie štúdie naznačujú možný súvis autizmu s nedostatkom zinku. Tento prvok je v ľudskom tele dôležitou súčasťou mnohých enzýmov a uplatňuje sa tiež ako modulátor imunity. Za príčinu znížených hladín zinku sa môžu pokladať aj zvýšené hladiny medi, ktoré boli nájdené vo vlasoch a nechtoch autistických detí. Dokázalo sa totiž, že vyššie koncentrácie medi negatívne pôsobia na hladiny zinku.

Spomínali sme takisto, že u autistov nachádzame znížené hladiny melatonínu  z dôvodu jeho nedostatočnej konverzie zo serotonínu. Môžu k tomu prispievať nielen genetické, ale aj iné faktory prostredia ako napríklad svetelný smog. Pri pokusoch s potkanmi boli pozorované znížené hladiny tohto hormónu súčasne aj s deficitom zinku. Melatonín, okrem svojej úlohy regulátora cirkadiánnych (denných) rytmov, má významnú úlohu tiež ako antioxidant, čím prispieva k správnemu fungovaniu imunitného systému či regulácii plasticity synáps.

Známe sú aj prenatálne faktory ako užívanie liečiv thalidomidu a antiepileptika valproátu v prvých troch mesiacoch tehotenstva, či expozícia určitým druhom pesticídov. Otázkou zostáva, akým spôsobom môžu iné psychiatrické lieky, užívané počas tehotenstva, ovplyvniť vznik autizmu. Niektoré štúdie dokázali zvýšený výskyt autizmu v súvislosti s užívaním tejto liekovej kategórie u tehotných žien. Nie je ale jasné, či samotné lieky prispievajú k rozvoju autizmu, alebo či nejde skôr iba o zdedenú genetickú predispozíciu, ktorá je príčinou jednak psychiatrického ochorenia matky, a tiež aj autizmu dieťaťa.

Viaceré štúdie poukazujú na zvýšený výskyt autizmu u detí, ktoré boli počaté vo vyššom veku rodičov, či už otca, alebo matky. Zatiaľ čo mužské pohlavné bunky vznikajú u mužov počas celého obdobia reprodukčného veku, pohlavné bunky (vajíčka) u ženy dozrievajú už v období jej narodenia. Preto sa predpokladá, že nové mutácie, zodpovedné za objavenie sa autizmu v rodine bez predchádzajúcej histórie tohto ochorenia, pochádzajú iba od otca. Vyšší vek matky môže k rozvoju autizmu prispievať častejšími komplikáciami počas pôrodu alebo rozvojom autoimunitných ochorení.

Z postnatálnych faktorov bola dokázaná súvislosť medzi autizmom a infekciami CNS, mumpsom, ovčími kiahňami, či infekciou ucha. Veľmi diskutované a mediálne známe bolo podozrenie, že autizmus vyvoláva vakcína proti morbilám, mumpsu a rubeole. Po objavení sa tejto hypotézy bolo vykonaných množstvo štúdií, z ktorých ani jedna nenašla asociáciu medzi danou očkovacou látkou a autizmom. Nemožno však prehliadať výpovede rodičov, ktorí po očkovaní uvádzajú náhle zhoršenie vývinu ich dieťaťa a rozvoj autizmu. Je možné uvažovať, či nie je očkovanie opäť len „spúšťač“, ktorý odkryje vopred zdedenú predispozíciu na autizmus. Okrem toho je vekové obdobie, kedy sa táto vakcína podáva (15.-18. mesiac života), typickým časom, kedy začínajú byť vývinové odchýlky u autistických detí viac nápadné (nerozvíja sa reč, dieťa nezačína prejavovať záujem o svoje okolie, môže byť oneskorený motorický vývin).

 Inou mediálne známou teóriou vzniku autizmu je intoxikácia ortuťou či olovom. Autori tejto teórie sa domnievajú, že objavenie tohto ochorenia v roku 1943 odzrkadľuje zavedenie používania vakcín s obsahom ortuti. Tá je súčasťou konzervačnej látky v týchto vakcínach nazývanou timerosal. Avšak ani túto teóriu ďalšie štúdie nepotvrdili a Svetová zdravotnícka organizácia definitívne vyhlásila používanie timerosalu v očkovacích látkach za bezpečné.

Ako tento krátky, nie úplný, prehľad možných etiologických faktorov autizmu ukázal, napriek množstvu vedomostí, ktoré sa za posledné desaťročia nazhromaždili v súvislosti s autizmom, nie je doposiaľ možné s určitosťou definovať jednoznačné príčiny jeho vzniku. Vedci sa zo súčasných dielčích ostrovčekov poznania snažia poskladať homogénny obraz vzniku autizmu. Mnohé rizikové faktory, či už genetické alebo vonkajšie, majú do určitej miery medzi sebou nejaké prepojenia, súvisia so sebou navzájom. Je snaha odhaliť začiatok toho vetviaceho sa „domina“ príznakov a následkov, aby sme prišli ku koreňu veci, čo presne autizmus spôsobuje.


 

Zdroje:

French, L. R., Betrone, A., Hyde, K. L.,  Fombonne, E. 2013. Epidemiology of autism spectrum disorders. The Neuroscience of Autism Spectrum Disorders, 3-24.

THOROVÁ, K. 2006. Poruchy autistického spektra: dětský autismus, atypický autismus, Aspergerův syndrom, dezintegrační porucha. 1. vyd. Praha. Portál, 453.

OSTATNÍKOVÁ, D. Autizmus ako neurovývinové ochorenie. In OSTATNÍKOVÁ, D. et al. Autizmus z pohľadu neuropsychobiológie. Bratislava: Vydavateľstvo UK, 2010. ISBN 978-80-223-2825-8. p. 43-51.

FRAZIER, T.W., HARDAN, A.Y. 2009. A meta-analysis of the corpus callosum in autism. In Biol. Psychiatry, vol. 66, no. 10, p. 935-941. Zdroj: OSTATNÍKOVÁ, D. et al. Autizmus z pohľadu neuropsychobiológie. Bratislava: Vydavateľstvo UK, 2010. ISBN 978-80-223-2825-8.

COOK, E.H., LEVENTHAL, B.B. 1996. The serotonin system in autism. In Curr. Opin. Pediatr, vol. 8, no. 16, p. 348-354. Zdroj: KELEMENOVÁ, S. Neuromediátory a neuroproteíny v etiológii autizmu. In OSTATNÍKOVÁ, D. et al. Autizmus z pohľadu neuropsychobiológie. Bratislava: Vydavateľstvo UK, 2010. ISBN 978-80-223-2825-8. p.175-178.

MELKE, J., et al. 2008. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. In Mol. Psychiatry, vol. 13, p. 90-98. Zdroj: KELEMENOVÁ, S. Neuromediátory a neuroproteíny v etiológii autizmu. In OSTATNÍKOVÁ, D. et al. Autizmus z pohľadu neuropsychobiológie. Bratislava: Vydavateľstvo UK, 2010. ISBN 978-80-223-2825-8. p.175-178.

COOK, E.H., LEVENTHAL, B.B. 1996. The serotonin system in autism. In Curr. Opin. Pediatr, vol. 8, no. 16, p. 348-354. Zdroj: KELEMENOVÁ, S. Neuromediátory a neuroproteíny v etiológii autizmu. In OSTATNÍKOVÁ, D. et al. Autizmus z pohľadu neuropsychobiológie. Bratislava: Vydavateľstvo UK, 2010. ISBN 978-80-223-2825-8. p.175-178.

MELKE, J., et al. 2008. Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. In Mol. Psychiatry, vol. 13, p. 90-98. Zdroj: KELEMENOVÁ, S. Neuromediátory a neuroproteíny v etiológii autizmu. In OSTATNÍKOVÁ, D. et al. Autizmus z pohľadu neuropsychobiológie. Bratislava: Vydavateľstvo UK, 2010. ISBN 978-80-223-2825-8. p.175-178.

CELEC, P. Genetická analýza autistockého spektra. In Autizmus z pohľadu neuropsychobiológie. Bratislava: UK, 2010. ISBN 978-80-223-2825-8. p. 87-93.

HRDLIČKA, M., KOMÁREK, V. Dětský autizmus: přehled současných poznatků. Praha: Portál, 2004. 208 s. ISBN 80-7178-813-9. p. 11-14, 34-39.

London, E., Etzel, R.A. 2000. The Environment as an Etiologic Factor in Autism: A New Direction for Research. In Environ Health Perspect, vol. 108, no. 3, p. 401-404.

MODAHL, Charlotte, et al. Plasma oxytocin levels in autistic children. Biological psychiatry, 1998, 43.4: 270-277.

Newschaffer, C.J., Fallin, D., Lee, N.L. 2002. Heritable and Nonheritable Risk Factors for Autism Spectrum Disorders. In Epidemiol. Rev., vol. 24, no. 2, p. 137-153.

Madsen, K., Hvid, A., Vestergaard, M., et al. 2002. A population-based study of measles, mumps, and rubella vaccination and autism. In N. Engl. J. Med., vol. 347, p.1477–1482. Zdroj: Newschaffer, C.J., Fallin, D., Lee, N.L. 2002. Heritable and Nonheritable Risk Factors for Autism Spectrum Disorders. In Epidemiol. Rev., vol. 24, no. 2, p. 137-153.

Mrozek-Budzyn, D. et al. 2012. Neonatal exposure to Thimerosal from vaccines and child development in the first 3 years of life. In Neurotoxicology and Teratology, vol. 34, no. 6, p. 592–597.

Hollander E, Novotny S, Hanratty M, Yaffe R, et al. 2003. Oxytocin infusion reduces repetitive behaviors in adults with autistic and Asperger’s disorders. Neuropsychopharmacology, vol. 28, p. 193–198.

Andari, E., DUhamel, J.R., Zalla, T., Herbrecht, E., et al. 2009. Promoting social behavior with oxytocin in high-functioning autism spectrum disorders. In Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 107 no. 9, p. 4389-4394.

Wu, N., Li, Z., Su, Y. 2012. The association between oxytocin receptor gene polymorphism (OXTR) and trait empathy. In J. Affect. Disord., vol. 138, no.3., p. 468–472.

Jacob, Suma, et al. 2007. "Association of the oxytocin receptor gene (< i> OXTR) in Caucasian children and adolescents with autism." Neuroscience letters 417.1 6-9.

Fox, E., Amaral, D., & Van de Water, J. 2012. Maternal and fetal antibrain antibodies in development and disease. Developmental neurobiology, 72(10), 1327-1334.

Yasuda, H., Yoshida, K., Yasuda, Y., Tsutsui, T. 2011. Infantile zinc deficiency: association with autism spectrum disorders. Scientific reports, 1.

Gardener, H., Spiegelman, D., & Buka, S. L. 2009. Prenatal risk factors for autism: comprehensive meta-analysis. The British Journal of Psychiatry, 195(1), 7-14.

Kong, A., Frigge, M. L., Masson, G, et al. 2012. Rate of de novo mutations and the importance of father/'s age to disease risk. Nature, 488(7412), 471-475.

Parellada, M., Penzol, M. J., Pina, L., et al. 2014. The neurobiology of autism spectrum disorders. European Psychiatry, 29(1), 11-19.